I 1509 ankom portugiserne til Melaka, indledningsvis blev de venligt modtaget, men efter kort tid angreb Melakaerne portugisernes flåde. Det resulterede i at Portugal sendte en ny flåde og erobrede Melaka med magt i 1511. Det kunne de nemt gøre med deres moderne våben, men Melaka's indflydelse faldt hurtigt derefter, idet de handlende fandt andre havne i området.
Portugiserne missionerede for katolicismen og byggede blandt andet Sankt Paul's kirke i 1521. Den ligger på en toppen af en bakke med en fin udsigt over både byen og strædet, i godt vejr kan man se Sumatra. Men da portugiserne mistede Melaka gik kirken i forfald, den har siden blandt andet været benyttet som fyrtårn. Inde i bygningen kan man se gravsten fra nogle af de portugisere, som blev begravet her.
